NyheterForskning

Nobelpristagaren Tomas Lindahl: ”Jag fick en väldigt bra grupp på KI”

Publicerat 2015-11-30 11:54. Uppdaterat 2015-12-14 15:13This page in English
Tomas Lindahl
Tomas Lindahl. Photo: Gunnar Ask 

Under Nobelveckan samlas årets Nobelpristagare i Stockholm. En av dessa, Tomas Lindahl, som får Nobelpriset i kemi 2015 tillsammans med Paul Modrich och Aziz Sancar, gjorde flera av sina avgörande upptäckter i ett källarlabb på 1970-talets Karolinska Institutet.

Här visar han att DNA inte är så stabilt som man tidigare trott och beskriver en mekanism för hur cellen reparerar skador på arvsmassan. Hans medarbetare vid den tiden beskriver en generös och omtänksam person. Själv minns Tomas Lindahl KI-tiden som stimulerande och betonar vikten av god stämning i forskningslabbet.

Stefan Söderhäll– Jag minns honom sitta där i labbet. Ett papperskromatogram i handen. ”Men det här … det är ju uracil!” Vi förstod att det inte passade in i vad han letade efter, men insåg naturligtvis inte hur långt fyndet skulle komma att bära, säger Stefan Söderhäll, en av Tomas Lindahls första doktorander.

Det är tidigt 1970-tal. På bottenvåningen i dåvarande kemikum, med ljus från fönster vid taket, har Tomas Lindahl sitt labb. Han har nyligen återkommit till KI. Här har han tidigare läst till läkare och disputerat, men avhandlingsarbetet gjordes delvis vid Princeton University i USA och därefter arbetade han som postdoktor vid Rockefeller University.

– Tiden i USA gav honom toppublikationer och utbildning i avancerad forskningsteknik. Jag var medicinsk representant i Naturvetenskapliga forskningsrådet då och tyckte att det skulle vara en stor vinst för Sverige att han fortsatte forska vid KI. På min inrådan sökte Tomas en särskild forskartjänst och fick den placerad här, berättar Peter Reichard, professor emeritus, institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid KI.

Vid den här tiden antar forskarvärlden att DNA-molekylen, som utgör grunden för allt liv, är extremt beständig. Något annat verkar otänkbart. Men under sin postdoktid i USA upptäckte Tomas Lindahl att RNA, den molekylära kusinen till DNA, lätt bryts ned av värme. Det fick honom att undra om DNA verkligen var så stabilt som alla trodde. Tre år senare, som självständig forskare på KI, börjar han söka efter svaret.

Förhållandet mellan forskare och laboratorieassistent var annorlunda då.

Barbro BurtDen första tiden är det bara Tomas Lindahl och laboratorieassistent Barbro Burt (då Nyberg). Tillsammans bygger de upp det lilla labbet.

– Förhållandet mellan forskare och laboratorieassistent var annorlunda då. Inte lika frispråkigt som idag. Det var han som bestämde, men han var ödmjuk och jättebra i den rollen, säger hon.

Hon minns Tomas Lindahl som strikt i sitt sätt att vara, men att han visade med gester att han var mån om sina medarbetare.

– Han hjälpte mig till exempel att få högre lön. Skrev brev till KI att jag gjorde ett jättebra jobb och hade alldeles för dåligt betalt. Det är inte alla som gör så! Han var omtänksam och generös, säger hon.

Barbro Burt står ofta påpälsad i kylrummet och renar fram enzymer från slaktvävnad. DNA har hon inte arbetat med tidigare, men Tomas Lindahl lär pedagogiskt upp henne och berättar vad arbetet går ut på. Jobbet är omväxlande och hon trivs. På ett par av de första artiklarna på vägen mot den nu prisade reparationsmekanismen av DNA, är hon och Tomas Lindahl de enda författarna.

– Att som labbass få vara med på publikationer var inte vanligt. Då tänkte jag inte på vilken betydelse resultaten kunde ha, men nu förstår jag att en del av det jag arbetade med fortfarande gäller, säger Barbro Burt.

Som min handledare kunde han hävda att han skulle stå med på arbetet, men han tyckte att jag skulle vara ensamförfattare.

Så småningom kommer de första doktoranderna. Stefan Söderhäll påbörjar sin doktorandutbildning 1971.

– Tomas lämnade oss ganska mycket ifred. Han fanns där, var tillgänglig, deltog i planering och var intresserad av våra resultat, men jagade inte på oss. Men visst, vi jobbade mycket, säger han.

Tomas Lindahl kommer ofta in vid tio och sitter kvar senare än de andra i labbet, som i början även fungerar som skrivrum. Stefan Söderhäll beskriver honom som eftertänksam, vänlig och generös. Generositeten visar sig bland annat i hans sätt att lyfta fram sina medarbetare. En av Stefan Söderhälls forskningsartiklar accepteras av den prestigefulla tidskriften Nature. Det praktiska jobbet hade han gjort själv, men Tomas Lindahl hade bidragit med råd och skrivhjälp.

– Som min handledare kunde han hävda att han skulle stå med på arbetet, men han tyckte att jag skulle vara ensamförfattare. Få skulle ha resonerat så generöst, varken då eller i dag, säger Stefan Söderhäll.

– Jag blev väldigt glad när jag hörde att han hade fått Nobelpriset. Inte bara för att jag känner honom, utan för att han har nått fram utan akademisk framfusighet. Utan att till varje pris, med mer eller mindre justa medel, försöka skaffa sig resurser på andras bekostnad. Det gläder mig att kompetensen bär, fortsätter han.

Han gav de stora riktlinjerna och gjorde det pedagogiskt. Sedan fick jag använda mitt eget huvud, läsa mycket.

Siv LjungquistSiv Ljungquist börjar hos Tomas Lindahl 1971 med ett trebetygsarbete. Hon trivs bra och fortsätter med doktorandstudier.

– Det var mycket självständigt arbete. Jag satte upp mina metoder och jobbade på. Han gav de stora riktlinjerna och gjorde det pedagogiskt. Sedan fick jag använda mitt eget huvud, läsa mycket, säger hon.

Tomas Lindahl var ganska tystlåten, inne i sin forskning, minns Siv Ljungquist, men hade glimten i ögat. Även hon uppfattar honom som mån om sin personal – lyckade publiceringar firas med en flaska vin och på jularna äter gruppen på stan eller hemma hos honom.

– Vi åkte till Utö också. Badade, åt, barnen var med. Det var väldigt avslappnat och trevligt. Den personliga delen av honom visades oftare utanför labbet, säger hon.

När Siv Ljungquist är relativt ny doktorand blir Tomas Lindahl inbjuden att föreläsa vid ett DNA-reparationsmöte i Prag. Han kan inte åka men tycker att hon ska ta hans plats. Väl där får hon veta att hon också ska vara moderator för en session.

– Jag blev jättenervös – det hade ingen sagt till mig, de tyckte väl att det var självklart. Man blev tvungen att ta plats, helt enkelt. Tomas fostrade oss att ta egna initiativ, säger hon.

Jag hade lite undervisning och inget speciellt tryck på mig att producera. Det var bara att försöka få fram något nytt.

Tomas_LindahlÖver telefon från det fashionabla området Highgate i norra London, minns Tomas Lindahl en tid för ungefär 40 år sedan.

– Jag fick en väldigt bra grupp på KI. Barbro, Siv och Stefan är dessutom utomordentligt hjälpsamma och trevliga personer.

– Det var en bra tid. Jag hade lite undervisning och inget speciellt tryck på mig att producera. Det var bara att försöka få fram något nytt, säger Tomas Lindahl.

Det lyckas han med. 1972 visar han och Barbro Burt att DNA inte är så stabilt som alla tidigare trott, utan naturligt sönderfaller i en takt som borde ha omöjliggjort livets utveckling på jorden. Han visar att kvävebasen cytocin i DNA lätt tappar en amingrupp, vilket gör den till basen uracil. Får felet finnas kvar kommer en mutation att uppstå nästa gång DNA kopieras. Tomas Lindahl drar slutsatsen att cellen måste ha något sätt att motarbeta dessa skador.

I en studie publicerad 1974 identifierar han i e. coli enzymet uracil-DNA glykosylas, som hittar och avlägsnar den felaktiga uracilbasen. I artikeln beskriver han de grundläggande koncepten för den nu Nobelprisbelönade reparationsmekanismen, base excision repair, som han senare karaktäriserar vidare.

– Det var spännande. Jag kan inte säga specifikt när, men allt eftersom stod det klart för mig att vi hade hittat något nytt och avgörande, säger Tomas Lindahl.

De lyckade publiceringarna firas med en flaska vin eller champagne. Alla inblandade ska känna sig stolta. Att medarbetarna får erkännande för det de åstadkommit är viktigt för Tomas Lindahl.

– Barbro Nyberg var utomordentligt skicklig på att göra försök. Det är ett viktigt arbete att göra det så noga som hon gjorde och alldeles riktigt att hon står med på artiklarna, säger han.

Att vara generös mot sina medarbetare och hjälpa dem vidare på karriärstegen ligger också bakom strategin att tidigt skicka ut doktoranderna på konferenser. Den som har gjort något bra ska visas upp för omvärlden. Detsamma gäller medförfattarskap.

– På den tiden behövde doktorander publikationer där de var enda författare för att kunna få egna tjänster. Eftersom jag hade väldigt bra studenter vore det dålig form om jag satte mitt namn på varje arbete. Och jag klarade mig i alla fall, säger han.

Tomas Lindahl beskrivs ofta som systematisk och målmedveten i sin forskning. Han håller med om den bilden, men tillägger att det är viktigt att vara öppen för oväntade resultat.

– Det är bland det mest stimulerande med forskning. Att man inte bara rutinmässigt mal ut data, utan måste titta på det man producerar och undra ”säger det här mig någonting, har jag tänkt fel?”, säger han.

Att han gjorde bra forskning begrep vi, men kanske inte att det skulle bli så här stort.

Arne HolmgrenArne Holmgren, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på KI, ledde vid den här tiden en forskargrupp i samma byggnad som Tomas Lindahl. De delade en del instrument och han beskriver Tomas Lindahl som vänlig och lätt att samarbeta med och respekterad som forskare.

– Att han gjorde bra forskning begrep vi, men kanske inte att det skulle bli så här stort, säger han.

På KI drivs Tomas Lindahl av att arbeta med ett spännande område och stimulerande äldre kollegor. Hans stora förebild är Peter Reichard, som var professor vid samma institution och sedan chef för den biokemiska avdelningen vid Medicinska Nobelinstitutet på KI.

– Han byggde upp en utomordentligt fin institution, hade bra medarbetare och löste forskningsproblem som jag är lite besviken över att han inte har fått Nobelpris för. Jag inspirerades och försökte göra forskning som jag såg honom göra det.

Hur var det?

– Han hade nya, intressanta idéer och auktoritet i labbet. Var en mycket skicklig forskare. När man hör en verkligt fin musiker spela vet man att det är så här det ska göras. Den känslan fick jag av hans forskning.

Då som nu var kampen om forskningsmedel hård. Tomas Lindahl konstaterar att han klarade sig hyggligt med sin forskartjänst, men att hans grupp förblev liten.

– Jag hade tänkt utöka den lite. Men det blev konkurrens inom institutionen och forskaren jag konkurrerade med var en driftig administratör, skicklig på att få fram medel. Jag var inte lika bra på det, säger han.

Efter nio år, 1978, lämnar han KI. En professur i medicinsk och fysiologisk kemi har utlysts vid Göteborgs universitet och enligt Tomas Lindahl innebär forskartjänsten att han måste söka. Fyra år senare flyttar han vidare till London och bygger upp det framgångsrika Clare Hall Laboratories.

Vad tog du med dig från KI-tiden?

– Att det är viktigt med en bra atmosfär i forskarlabbet; vänlig och hjälpsam. Då kommer mycket annat av sig självt.

Hur skapar man en bra atmosfär?

– Genom att ha tur, satsa på rätt personer och vara ett personligt föredöme. Det är viktigt att vara generös. Det finns motsatta exempel, tyranner som har fått fram fina resultat genom att piska sina medarbetare. Så vill inte jag jobba, säger Tomas Lindahl.

Text: Sara Nilsson

Foto: Gustav Mårtensson

© Författaren och KI Bladet/KI Nyheter

 

Upptäckt av DNA-reparation ger ny cancerbehandling. Nobelpriset i kemi 2015 delas av Tomas Lindahl, Paul Modrich och Aziz Sancar, för att de på molekylär detaljnivå har kartlagt hur celler lagar skadat DNA och felsäkrar den genetiska informationen. Tomas Lindahls bidrag handlar om upptäckten av ett molekylärt maskineri, base excision repair, som lagar DNA när någon kvävebas i DNA-molekylen har tagit skada. Första steget är att ett enzym kallat glykosylas hittar felaktigheten och klipper bort den skadade basen. Ett par andra enzymer avlägsnar resterna, hålet fylls igen med en korrekt bas och kedjan klistras ihop av andra enzymer. Upptäckterna har gett grundläggande insikter i hur celler fungerar, kunskaper som exempelvis kan användas för att förstå åldrande och utveckla nya cancerbehandlingar. Ett läkemedel som bygger på Tomas Lindahls upptäckt är olaparib, framtaget av Thomas Helleday, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid KI. Det dödar cancerceller genom att blockera ett av cellens reparationsenzymer för DNA och är godkänt för behandling av äggstockscancer.
Emeritus gruppledare vid Francis Crick Institute. Namn: Tomas Lindahl. Ålder: 77 år. Bor: Highgate i norra London. ”Det är trevligt område med gamla hus. Inte olikt Bromma där jag växte upp”. Familj: Två barn, som båda bor i USA, och barnbarn. Sedan drygt 35 år partner med Beverly Griffin, tumörvirolog. Gör: Emeritus gruppledare vid Francis Crick Institute, som är under uppbyggnad i centrala London, och emeritus chef för Cancer Research UK vid Clare Hall Laboratory utanför London. Även senior vetenskaplig rådgivare vid IFOM, ett forskningsinstitut för molekylär onkologi i Milano. Fritid: Musik. ”London har ett utomordentligt utbud av fina konserter. Jag lyssnar ofta på kammarmusik på Wigmore Hall, till exempel. ”Är även vinintresserad. Provade under KI-tiden vin tillsammans med några kamrater och skrev recensioner”.
Intervjuade i artikeln:
Barbro Burt (då Nyberg), 68 år. Laboratorieassistent i Tomas Lindahls grupp vid institutionen för medicinsk kemi II 1969–1978.
Stefan Söderhäll, 67 år. Barnonkolog och forskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa på KI. Doktorand i Tomas Lindahls grupp vid institutionen för medicinsk kemi II 1971–1976. Disputerade 1976.
Siv Ljungquist, 67 år. Forskade i Tomas Lindahls grupp vid institutionen för medicinsk kemi II 1971–1977. Först för ett så kallad trebetygsarbete, sedan som doktorand. Disputerade 1977.
Peter Reichard, 90 år. Professor emeritus, institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid KI. Var professor vid samma institution som Tomas Lindahl, men lämnade 1970 för att bli chef för den biokemiska avdelningen vid Medicinska Nobelinstitutet på KI.
Arne Holmgren, 75 år. Professor vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik på KI. Ledde 1973–1978 en forskargrupp vid institutionen för medicinsk kemi I och delade vissa instrument med Tomas Lindahl.
Viktiga studier under Tomas Lindahls KI-tid, 1969–1978
*Lindahl, T. och B. Nyberg, Rate of depurination of native deoxyribonucleic acid. Biochemistry, 1972. 11(19): s. 3610-8.
*Lindahl, T. och A. Andersson, Rate of chain breakage at apurinic sites in double-stranded deoxyribonucleic acid. Biochemistry, 1972. 11(19): s. 3618-23.
*Lindahl, T. och B. Nyberg, Heat-induced deamination of cytosine residues in deoxyribonucleic acid. Biochemistry, 1974. 13(16): s. 3405-10.
*Lindahl, T., An N-glycosidase from Escherichia coli that releases free uracil from DNA containing deaminated cytosine residues. Proc Natl Acad Sci U S A, 1974. 71(9): s. 3649-53.
*Lindahl, T., New class of enzymes acting on damaged DNA. Nature, 1976. 259 (5538): s. 64-6.

 

NobelprisetPris