NyheterForskning

Receptordynamik öppnar nya möjligheter för läkemedelsutveckling

Publicerat 2017-08-09 13:09. Uppdaterat 2017-08-09 15:40This page in English

Dynamiken hos vissa så kallade G-proteinkopplade receptorer, som är oerhört viktiga för cellernas samspel i kroppen, är annorlunda än man tidigare trott. Det rapporterar forskare vid bland annat Karolinska Institutet i tidskriften Nature Communications. Eftersom denna typ av receptorer är måltavla för många olika läkemedel öppnar fynden upp helt nya möjligheter inom farmakologi och läkemedelsutveckling.

G-proteinkopplade receptorer tillhör en av de största proteinfamiljerna med ungefär 800 representanter i människan som förmedlar en rad olika signaler i kroppen. Dessa receptorer sitter i cellmembranet och aktiveras av budbärarmolekyler utanför cellen såsom adrenalin, dopamin, histamin och endorfin. Receptorerna är inte bara viktiga för cellernas samspel genom att tolka budskap utanför cellen och sedan aktivera signaler inuti cellen, utan är även angreppspunkt för många olika och viktiga läkemedel. Några få exempel är betablockerare, antihistaminer, morfin och L-DOPA.

Agera enskilt eller parvis

Upptäckten av G-proteinkopplade receptorer belönades med Nobelpriset i kemi år 2012. Det är sedan länge känt att receptorerna kan agera antingen enskilt eller parvis, som så kallade dimerer. Deras förmåga att fungera i olika konstellationer har ansetts som en utmaning men även som en möjlighet för farmakologin och läkemedelsutvecklingen. Hittills har hypotesen varit att G-proteinkopplade receptorer fungerar antingen som enskilda receptorer eller parvis, och att detta tillstånd inte skiftar.

Nu visar ett internationellt forskarteam, lett från Karolinska Institutet, att en särskild G-proteinkopplad receptor som heter Frizzled 6 (FZD6) kan byta mellan att uppträda parvis och som enskild receptor och att bytet har avgörande betydelse för receptorns aktivering. FZD6 är viktig för embryonal utveckling och finns i hög grad uttryckt i lungvävnad. Den nya studien visar att receptorn uppträder parvis när den är inaktiv och att stimulering med budbärarmolekyler leder till att dimeren faller sönder till enskilda receptorer, vilket sätter igång signaler inuti cellen.

Bana väg för nya läkemedel

Det återstår att se om samma dynamik kan påvisas vid aktivering av andra G-proteinkopplade receptorer som kan uppträda parvis. Fynden kan i så fall bana väg för utvecklingen av nya läkemedel som utnyttjar receptorernas dynamik.

Portrait of Gunnar Schulte (FyFa)– Man kan tänka sig läkemedelssubstanser som verkar inaktiverande genom att hålla ihop parvis uppträdande receptorer, eller tvärtom aktiverar receptorerna genom att bryta upp dimerer. Även om FZD6 inte kan anses som ett väldefinierat mål för läkemedelsutveckling så är det nya konceptet av receptordynamiken högintressant för många andra G-proteinkopplade receptorer och läkemedelsbehandling av en uppsjö viktiga sjukdomar, säger Gunnar Schulte, forskargruppsledare vid institutionen för fysiologi och farmakologi på Karolinska Institutet.

Han har genomfört studien i samarbete med Julian Petersen och Shane Wright vid samma institution samt forskare vid Uppsala Universitet, SciLifeLab och Hebreiska universitetet i Jerusalem, Israel. Forskningen möjliggjordes huvudsakligen genom finansiering från Karolinska Institutet (KID), Vetenskapsrådet, Cancerfonden, Science for Life Laboratory, Stiftelsen för Strategisk Forskning, Knut & Alice Wallenbergs Stiftelse, Marie Curie ITN, Engkvists Stiftelser, Stiftelsen Lars Hiertas Minne, Czech Science Foundation, COST Actions och Israel Science Foundation.

Publikation

Agonist-induced dimer dissociation as a macromolecular step in G protein-coupled receptor signaling. Julian Petersen, Shane C. Wright, David Rodríguez, Pierre Matricon, Noa Laha, Aviv Vromen, Assaf Friedler, Johan Strömqvist, Stefan Wennmalm, Jens Carlsson & Gunnar Schulte. Nature Communications, online 9 augusti 2017, doi: 10.1038/s41467-017-00253-9

FarmakologiLäkemedel